Дефицит на витамин D и съпътстващи заболявания при пациенти с COVID-19 – Фатална връзка?
Въведение
Инфекциите на дихателните пътища са по-чести през зимните месеци и особено в северните ширини, отколкото през лятото.
Това очевидно се отнася и за инфекциозната болест COVID-19, която за кратко се разпространи по целия свят през зимните месеци и се превърна в пандемия . Обща характеристика на зимните месеци и жителите на всички страни на север от 42-ри паралел е хиповитаминозата D, която често се среща през този период . Освен това по време на студена температура вирусът ще се предава по-лесно. Това повдига въпроса дали неадекватното снабдяване с витамин D оказва влияние върху прогресията и тежестта на заболяването COVID-19.
Анализ на разпределението на инфекциите с Covid-19 показва корелация между географското местоположение (30-50 ° N +), средната температура между 5-11 ° C и ниската влажност. В ретроспективно кохортно проучване (1382 хоспитализирани пациенти) 326 са починали, сред които 70,6% са чернокожи пациенти. Въпреки това, черната раса не е свързана независимо с по-висока смъртност . Прекомерна смъртност (2 до 6 пъти е описана при афро-американци със средни ширини на тяхното състояние на пребиваване в по-високи ширини (> 40) . Смъртността на COVID-19 (случаи / милион население) показва ясна зависимост от географската ширина. Под 35 географска ширина смъртността значително намалява.
Всъщност има изключения, например Бразилия (десетократно по-висока от всички други страни от Латинска Америка – с изключение на Мексико), но управлението на пандемията може да увеличи риска от инфекция.
Витамин D и имунна система
Витамин D играе съществена роля в имунната система. Кателицидинът, пептид, образуван чрез стимулирана експресия на витамин D, е показал антимикробна активност срещу бактерии, гъбички и обвити вируси, като корона вируси. Освен това витамин D инхибира производството на провъзпалителни цитокини.
Хранителни източници
Малко са хранителните източници на витамин D (масло от черен дроб на треска, мазни риби), които биха могли да задоволят препоръчителната дневна доза (15–20 μg / ден за възрастни). За да се постигне такова количество, освен наличието на хранителни източници, е важен синтезът на кожата на витамин D, който допринася за 80% при здрави индивиди до 65-годишна възраст.
С изключение на гъбите, няма растителни източници на витамин D. По-специално дивите гъби, които се отглеждат на светлина. Изсушените на слънце, но не пресни гъби могат да съдържат между 7 и 25 μg / 100 g витамин D2, Състоянието на витамин D може значително да се подобри чрез обогатени храни, както беше показано в мета-анализ.
Недостиг на витамин D
Недостатъчните нива на витамин D се дължат на две основни физиологични причини: ниско излагане на UVB, особено в северните райони през зимния сезон и в случай на силна пигментация, както и намален синтез на витамини в кожата при стареене. В допълнение лошата диета, ниско съдържание на риба и обогатена храна (ако има такава) са основната причина за дефицит в напреднала възраст и хората, живеещи в бедност. Основните рискови групи, освен бременни жени и деца под 5 години, включват възрастни хора над 65 години, такива с малко или никакво излагане на слънце (цялостно покритие на тялото, слаб контакт с външния свят), както и хора с тъмна кожа, особено в Европа и САЩ.
Полуживотът на 25 (OH) D 3 е около 15 дни и от 25 (OH) D 2 е между 13 и 15 дни, поради слабата афинитета на свързващия протеин на витамин D. Следователно по-дългите периоди от време на закрито, напр. в домове за грижи, или по-дълго време в карантина, представляват риск от развитие на дефицит на витамин D.
Въз основа на мета-анализ, включващ 30 проучвания с 53 000 пациенти с COVID-19, съпътстващите заболявания и старостта показват връзка с Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS), статус на витамин D и инфекция с COVID-19.
Ренин-ангиотензиновата система (RAS)
RAS играе важна роля за поддържане на съдово съпротивление и извънклетъчна течност – хомеостаза.
В класическия път на RAS ренинът, експресиран от рениновия ген, индуцира разцепване на ангиотензиноген до ангиотензин I, който се превръща в ангиотензин II чрез ангиотензин конвертиращ ензим (ACE). Ang II активира рецептора за ангиотензин 1, което води до повишаване на кръвното налягане и допълнителни ефекти върху съдовата система. В допълнение, Ang II потиска синтеза на ренин чрез AT1R. За да се поддържа системата в баланс, съществува противоположна регулаторна пътека. Този път се активира чрез разцепване на Ang I до Ang1–9 чрез ACE2 или AT2R активиране или Ang II до Ang1–7, което броячът регулира чрез Mas рецептора. Това помага на системата да остане в хомоеостатичен баланс, докато RAS активността се контролира.
Главно в юкстагломеруларния апарат на бъбреците, но също така и в други тъкани и клетки, се образува ренин, който много селективно разцепва ангиотензиногена, секретиран от черния дроб, до неактивната форма ангиотензин I (Ang I). След това този декапептид се разцепва от допълнителна протеаза ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE) на повърхността на ендотелните клетки до активния ангиотензин II (Ang II), който може да се свърже с два различни рецептора AT1R или AT2R. Синтезът и секрецията на ренин в бъбреците, като ограничаващ скоростта ензим на RAS, се стимулира от обема на течността, намаляването на перфузионното налягане или концентрацията на сол и от активността на симпатиковата нервна система.
Синтезът и секрецията на ренин се инхибира с увеличаване на Ang II чрез AT1R медииран ефект и се стимулира с намаляване на Ang II.
Ang II води до освобождаване на катехоламини и вазоконстрикция. Чрез AT1R, Ang II увеличава освобождаването на алдостерон и реабсорбцията на натрий. Освен това свързването с AT1R има провъзпалително и прооксидативно действие и инхибира действието на инсулина в ендотелните и мускулните клетки. Последното може да доведе до намаляване на производството на NO в ендотелните клетки и по този начин допълнително ще увеличи вазоконстрикцията.
С откриването на АСЕ2, нов хомолог на АСЕ, трансмембранна металопептидаза с извънклетъчен ектодомен, разбирането на многофункционалната регулаторна функция на RAS се задълбочи . Доказано е, че ACE2, монокарбоксипептидаза, разцепва Ang I до Ang 1–9 и Ang II до Ang 1–7. Това разграждане може да отслаби ефекта на Ang II при AT1R и по този начин да противодейства на патологичните промени.
Ренин-ангиотензиновата система /RAS/ и SARS-CoV-2
Инфекцията с SARS-CoV-2 кара протеина на вируса да влезе в контакт с ACE2 на клетъчната повърхност и по този начин да бъде транспортиран в клетката. Тази ендоцитоза причинява повишено регулиране на металопептидаза (ADAM17), която освобождава ACE2 от мембраната, което води до загуба на контрарегулаторната активност спрямо RAS.
В резултат на това възпалителните цитокини се освобождават екстензивно в кръвообращението. Това води до поредица от съдови промени, особено в случай на съществуващи лезии, които могат да насърчат по-нататъшното прогресиране на сърдечно-съдовите патологии.
SARS-CoV-2 не само намалява експресията на ACE2, но също така води до по-нататъшно ограничаване на оста ACE2 / Ang 1–7 / Mas чрез ADAM17 активиране, което от своя страна насърчава абсорбцията на вируса. Това води до увеличаване на Ang II, което допълнително регулира ADAM 17.
По този начин се създава порочен кръг, който се превръща в постоянно самогенериращ се и прогресивен процес. Този процес може да допринесе не само за увреждане на белите дробове (синдром на остър респираторен дистрес – ARDS), но и за сърдечно увреждане и увреждане на съдовете, наблюдавано при пациенти с COVID-19. По този начин предишните лезии на сърдечно-съдовата система представляват рисков фактор, тъй като съпътстващите патологии могат да прогресират в резултат на вирусна инфекция.
Дефицит на Ренин-ангиотензиновата системах /RAS/ и витамин D
Няколко проучвания показват повишена активност на ренина в плазмата, по-високи концентрации на Ang II и по-висока активност на RAS в резултат на нисък статус на витамин D. Същото се отнася и за намаляващата активност на ренин с увеличаване на нивата на витамин D.
Описано е трайно повишаване на нивата на ренин с повишено образуване на Ang II, което предполага, че при дефицит на витамин D експресията и секрецията на ренин се увеличава в ранен етап. Това води до повишен прием на течности и сол и повишаване на кръвното налягане, което се обяснява с повишаване на ренина и последователно повишаване на RAS в мозъка.
Витамин D, кръвно налягане и смъртност от COVID-19
Добавянето на витамин D води до намаляване на кръвното налягане при пациенти с есенциална хипертония и до намаляване на кръвното налягане, активността на плазмения ренин и нивата на ангиотензин II при пациенти с хиперпаратиреоидизъм. Ниският статус на витамин D може да допринесе за повишена активност на RAS и последващо по-високо кръвно налягане.
Хипертонията, последвана от диабет (16,2%), е най-честата съпътстваща заболеваемост при пациенти с тежко протичащо заболяване.
Витамин D и сърдечно-съдови заболявания
Витамин D има множество функции в сърдечно-съдовата система и по този начин представлява важен защитен фактор на ендотелните, съдовите мускули и сърдечните мускулни клетки.
ССЗ се счита за независим рисков фактор за фатален изход при пациенти с COVID-19. Делът на оцелелите със ССЗ е 10,8%, сред не оцелелите 20%. Нарушената коагулация, ендотелната дисфункция и проинфламаторните стимули, описани в резултат на вирусна инфекция, се считат за едни от основните причини.
Витамин D, затлъстяване и диабет тип II
Затлъстяването (ИТМ> 30 kg / m2) често се свързва с ниско ниво на 25 (OH) D в плазмата. Използвайки двупосочен генетичен подход, 26 проучвания (42 024 участници – кавказци от Северна Европа и Америка), включително 12 SNP, показват, че по-високият ИТМ (индекс на телесна маса) води до по-ниски 25 (OH) D плазмени нива. Многократно обсъжданата хипотеза, че ниското ниво 25 (OH) D води до повишен ИТМ, не може да бъде проверена. Следователно затлъстяването е друг рисков фактор за недостатъчно състояние на витамин D, независимо от възрастта.
Ниски 25 (OH) D плазмени стойности се откриват и при диабет II.
Витамин D и ARDS (синдром на дихателен дистрес при възрастни)
Основната причина за смърт при пациенти с COVID-19 е ARDS. Пациентите (без COVID-19) (средна възраст 62 Y) с ARDS (n: 52) и тези с висок риск от ARDS (n: 57) (езофагектомия) са имали ниски (27.6 nmol / L) до много ниски (13.7 nmol / L) 25 (OH) D кръвни нива като знак за тежък дефицит на витамин D.
Развитието на ARDS показва типични промени в мембранната пропускливост на алвеоларния капиляр, прогресиращ оток, тежка артериална хипоксемия и белодробна хипертония.
Повишената експресия на ACE и ANGII и намалената експресия на ACE2 / Ang1–7 в белодробната тъкан благоприятства увреждането на белите дробове.
Цитокинова буря: Витамин D, SARS-CoV-2 и ACE2
При пациенти с тежко протичане на заболяването (ARDS) цитокиновата буря се приема за основна причина. SARS CoV-2 може да доведе до понижаване на регулацията на ACE2 в белите дробове и до отделяне на ектодомена на ACE2. Този разтворим sACE2 показва ензимна активност, но биологичната роля е неясна. Смята се, че разтворимата форма оказва системно влияние върху ангиотензин II; тъй като SARS-CoV-2 предизвиква отделяне, се приема, че sACE2 е пряко свързан с индуцирания от вируса възпалителен отговор.
Понижаването на експресията на ACE2 чрез SARS-CoV инфекция е свързано с остро увреждане на белите дробове (оток, повишена съдова пропускливост, намалена белодробна функция) и с RAS дисрегулация, водеща до повишено възпаление и съдова пропускливост. Възпалителните цитокини като TACE (TNF-a-конвертиращ ензим) индуцират увеличаване на отделянето, което от своя страна също може да бъде причинено от шип протеин на вируса, насърчаващ поглъщането на вируса от ACE2 .
Синдром на Kawasaki
Децата и юношите рядко показват тежки заболявания. Мета-анализ, включващ 18 проучвания с 444 деца под 10-годишна възраст и 553 между 10 и 19-годишна възраст, отчита само един случай на тежко усложнение при 13-годишно дете. Независимо от това, децата с COVID-19 имат клинична картина, която не е свързана с обичайните остри клинични прояви на SARS-CoV-2 инфекция, показваща необичайно висок дял на деца със стомашно-чревно засягане, подобен на синдром на болестта на Kawasaki (KD).
KD е остър васкулит, който може да доведе до аневризми на коронарните артерии и се счита за водеща причина за придобити сърдечни заболявания при деца.
Една от причините вероятно разчита на ACE генни полиморфизми. При тези полиморфизми се наблюдава силно увеличение на АСЕ, без да се засягат плазмените нива на AngII. Съществува пряка връзка между ACE полиморфизма (с високи плазмени нива на ACE) и появата на KD, според скорошен мета-анализ.
Независимо от това, болестта се проявява сезонно през зимните месеци и често се свързва с инфекции на дихателните пътища. Антиген, свързан с KD, е открит в проксимален бронхиален епител при 10 от 13 пациенти с остра KD и в подгрупа от макрофаги на възпалени тъкани. Това засилва хипотезата, че инфекциозен агент, попадащ в дихателните пътища, може да е причината за KD.
Пациентите с KD също показват много ниски нива на витамин D. Децата с KD (79) са имали значително по-ниски 25 (OH) D нива (9.17 срещу 23.3 ng / ml) в сравнение със здрави деца на същата възраст.
Интравенозният имуноглобулин (IVIG) се превърна в стандартна терапия за KD, с добър терапевтичен отговор от млади пациенти, от които само 10–20% се нуждаят от допълнителни противовъзпалителни лекарства.
По-високата честота на KD при азиатски деца (35,3 случая / 100 000), както се съобщава в Калифорния, наистина може да показва по-чест ACE полиморфизъм в азиатското население, последван от афро-американци (24,6 / 100 000), вероятно поради факта, че пигментацията намалява витамин D производство в кожата в сравнение с бели деца (14,7 / 100 000).
Терапевтични аспекти
Целта на терапията с витамин D трябва да бъде нормализиране на състоянието на витамин D, за предпочитане> 75 nmol / L. Състояние на витамин D под 20 ng / ml или <50 nmol / L трябва да се лекува, за да се постигне минимално ниво от 30 ng / ml (75 nmol / L). Стойности около 75 nmol / L се считат за оптимални.
Неотдавнашен мета анализ, свързан с витамин D и инфекции на дихателните пътища, показа, че дневна или седмична доза витамин D между 20 μg и 50 μg води до значително намаляване на инфекциите.Трябва да се отбележи, че терапията с витамин D е противопоказана за пациенти с хиперкалциемия или метастатично калциране. Предложената терапия трябва да се използва, когато са налице ниски плазмени нива и са налице следните симптоми: болка в мускулите, проксимална мускулна слабост, болка в ребрата, тазобедрената става, таза, бедрото и краката (типично), фрактури.
Морфин
Лечението с Морфин е съществена част от лечението на пациенти с COVID с тежка ARDS. използва се рано при диспнея или болка и при тръпки.
Морфинът, в дози, подобни на тези, използвани при хора, може да доведе до понижаване на регулацията на VDR в човешки Т клетки и активиране на RAS с повишаване на регулирането на ренин и трикратно увеличаване на производството на Ang II, което води до увеличаване на реактивните видове кислород (ROS), отговорни за увреждането на ДНК и апоптоза на Т клетки.
Ограничения
Основно ограничение на всички проучвания, занимаващи се с ниски нива на витамин D и заболявания, е фактът, че има само няколко проучвания, които показват причинно-следствена връзка. Повечето проучвания показват връзки и липсват данни относно влиянието на COVID-19 върху състоянието на витамин D.
Освен това не трябва да се пренебрегва факта, че много от ефектите на витамин D върху генната експресия в имунната система се проявяват заедно с витамин А. Ефектът на недостиг на витамин А при COVID-19 все още не е изследван. Въпреки това, дефицит на витамин А или комбиниран дефицит с витамин D или други микроелементи съществува не само в страните с ниски доходи. .
Заключение
Недостатъчното снабдяване с витамин D има различни скелетни и нескелетни ефекти. Има достатъчно доказателства, че различни незаразни заболявания (хипертония, диабет, ССЗ, метаболитен синдром) са свързани с ниски нива на витамин D в плазмата. Тези съпътстващи заболявания, заедно с често съпътстващия дефицит на витамин D, повишават риска от тежки COVID-19 събития.
Трябва да се обърне много повече внимание на значението на състоянието на витамин D за развитието и протичането на заболяването. По-специално в методите, използвани за контрол на пандемията (блокиране), естественият синтез на витамин D в кожата се намалява, когато хората имат малко възможности да бъдат изложени на слънце. Следователно краткият полуживот на витамина прави нарастващия дефицит на витамин D по-вероятно.
Специфични диетични съвети, умерените добавки или обогатените храни могат да помогнат за предотвратяване на този дефицит. В случай на хоспитализация, състоянието трябва спешно да се преразгледа и, ако е възможно, да се подобри.
Междувременно 8 проучвания са започнали да тестват ефекта от добавянето на витамин D в различни дози (до 200 000 IU) върху хода на болестта COVID-19. Целта е да се изясни дали добавките с витамин D в различни дозировки оказват влияние върху хода на заболяването или, по-специално, върху имунния отговор, или дали може да предотврати развитието на ARDS или тромбози.
